5月15日,国际顶级学术期刊Nature在线发表了题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文,该研究成果由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组和临港实验室蒋轶课题组合作完成。
该研究破解了重要神经系统疾病靶标——去甲肾上腺素转运体(noradrenaline/norepinephrine transporter,NET)同源二聚化,转运天然底物去甲肾上腺素NE,以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子密码,为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了重要的理论基础,也对指导靶向单胺类转运体(monoamine transporters,MATs)的抗抑郁症等神经精神类疾病的药物研发具有重要的现实意义。
在过去近70年,MATs与抑郁症病理学的关联从药理学、遗传学、分子生物学和临床研究等多个角度被证实,单胺假说也曾主导了近几十年抗抑郁药物的研发。血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)作为一线药物用于抑郁症的临床治疗,选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)和三重再摄取抑制剂(TRIs)也已获批用于抑郁症的治疗。此外,NET的功能异常也与注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)等神经精神类疾病密切相关。
MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。早期研究表明,NET和SERT均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相关。磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)促进NET二聚化并调节底物的外流。胆固醇和PIP2参与SERT的功能调控啵乐APP下载安装,PIP2的直接结合介导了SERT寡聚体的形成。PIP2也以寡聚体依赖的方式,在苯丙胺诱导的血清素外排中发挥重要的调节作用。
研究显示,NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型(AlphaFold目前还无法预测此二聚体构型)如科学插图中蝴蝶兰两片花瓣的形态。胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间,构成了NET同源二聚体的主要作用界面,如科学插图中蝴蝶兰花蕊示意的位置。这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式截然不同。
48.98MB
查看624.60MB
查看29.7MB
查看778.22MB
查看
网友评论更多
962慕容伯堂p
张一山女友被曝光是宋妍霏,网友晒出实锤图,两人光明正大秀同款?🈵☬
2024/05/17 推荐
187****3148 回复 184****738:春节返乡需14天居家监测 铁路、航空春运需求大降👻来自南充
187****6000 回复 184****5868:黄仁勋台大2023毕业典礼演讲😲来自萍乡
157****4618:按最下面的历史版本🛃🥂来自潞西
2401窦蓝克211
地方两会新鲜报|四川2023年粮食产量创26年来新高🏽👟
2024/05/16 推荐
永久VIP:交银国际:4月乘用车零售销量受观望情绪拖累 5月份预计将有所改善👍来自湛江
158****7944:加拿大野火烟雾影响美国多地,美国网友:又来?😞来自东莞
158****140 回复 666✏:中方:敦促美方停止危害网络空间的和平、稳定与安全➛来自衡水
692窦志雄vd
聚焦智慧工地建设 打造首都精品工程🗼🆘
2024/05/15 不推荐
毕云萱jo:国家医保局出台长期护理保险失能等级评估机构定点管理办法👫
186****5315 回复 159****4652:新的春天,新的出发😍