雷泽真人

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5月15日，国际顶级学术期刊Nature在线发表了题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文，该研究成果由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组和临港实验室蒋轶课题组合作完成。

该研究破解了重要神经系统疾病靶标——去甲肾上腺素转运体（noradrenaline/norepinephrine transporter，NET）同源二聚化，转运天然底物去甲肾上腺素NE，以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子密码，为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了重要的理论基础，也对指导靶向单胺类转运体（monoamine transporters，MATs）的抗抑郁症等神经精神类疾病的药物研发具有重要的现实意义。

在过去近70年，MATs与抑郁症病理学的关联从药理学、遗传学、分子生物学和临床研究等多个角度被证实，单胺假说也曾主导了近几十年抗抑郁药物的研发。血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRIs）与选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）作为一线药物用于抑郁症的临床治疗，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）和三重再摄取抑制剂（TRIs）也已获批用于抑郁症的治疗。此外，NET的功能异常也与注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等神经精神类疾病密切相关。

MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。早期研究表明，NET和SERT均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相关。磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）促进NET二聚化并调节底物的外流。胆固醇和PIP2参与SERT的功能调控，PIP2的直接结合介导了SERT寡聚体的形成。PIP2也以寡聚体依赖的方式，在苯丙胺诱导的血清素外排中发挥重要的调节作用。

研究显示，NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型（AlphaFold目前还无法预测此二聚体构型）如科学插图中蝴蝶兰两片花瓣的形态。胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间，构成了NET同源二聚体的主要作用界面，如科学插图中蝴蝶兰花蕊示意的位置。这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式截然不同。

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