5月15日,国际顶级学术期刊Nature在线发表了题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文,该研究成果由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组和临港实验室蒋轶课题组合作完成。
该研究破解了重要神经系统疾病靶标——去甲肾上腺素转运体(noradrenaline/norepinephrine transporterBOB体育APP官方,NET)同源二聚化,转运天然底物去甲肾上腺素NE,以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子密码,为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了重要的理论基础,也对指导靶向单胺类转运体(monoamine transporters,MATs)的抗抑郁症等神经精神类疾病的药物研发具有重要的现实意义。
在过去近70年,MATs与抑郁症病理学的关联从药理学、遗传学、分子生物学和临床研究等多个角度被证实,单胺假说也曾主导了近几十年抗抑郁药物的研发。血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)作为一线药物用于抑郁症的临床治疗,选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)和三重再摄取抑制剂(TRIs)也已获批用于抑郁症的治疗。此外,NET的功能异常也与注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)等神经精神类疾病密切相关。
MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。早期研究表明,NET和SERT均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相关。磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)促进NET二聚化并调节底物的外流。胆固醇和PIP2参与SERT的功能调控,PIP2的直接结合介导了SERT寡聚体的形成。PIP2也以寡聚体依赖的方式BOB体育APP官方,在苯丙胺诱导的血清素外排中发挥重要的调节作用。
研究显示,NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型(AlphaFold目前还无法预测此二聚体构型)如科学插图中蝴蝶兰两片花瓣的形态。胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间,构成了NET同源二聚体的主要作用界面,如科学插图中蝴蝶兰花蕊示意的位置。这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式截然不同。
BOB体育APP官方在哪下载安装?BOB体育APP官方好用吗?
作者: 骆黛德 2024年05月18日 09:35
网友评论更多
16贾超鸣y
【境内疫情观察】全国新增65例本土病例(11月7日)❦🖌
2024/05/18 推荐
187****2527 回复 184****4793:人们不爱花钱了?居民存款余额近8年增长超一倍,专家:储蓄意愿仍在不断上升【附银行业存款业务分析】🌭来自灵宝
187****1050 回复 184****4746:百秒看2023中国网络媒体论坛走进南京龙尚村❏来自桐庐
157****8739:按最下面的历史版本❱🎌来自温岭
6853昌鸿雅55
奋力吹响集结号全面打响大会战孙绍骋王莉霞等自治区领导深入12盟市督导防沙治沙和风电光伏一体化工程开工🙂🚝
2024/05/17 推荐
永久VIP:第三届城市安全与应急管理研讨会举办⚢来自宜春
158****4443:我们上门为您办证!📵来自钦州
158****2344 回复 666☪:匈牙利各界期待习近平主席对匈进行国事访问🌻来自香格里拉
114宇文辉美wv
喜看蓝图变实景🧛🎻
2024/05/16 不推荐
顾恒国lg:新能源从“微不足道”到“举足轻重” 平价让“风光”行业更风光➧
186****941 回复 159****1215:《三江源国家公园生态监测指标》地方标准通过审查📑